☆ Remission ☆

anthracyclines

造血器腫瘍に限らず、悪性腫瘍との戦いでなくてはならない薬剤が「アントラサイクリン系抗生物質」である。

最初にアントラサイクリン系抗生物質を発見したのはあ、ドイツ人科学者であるＢｒｏｃｋｍａｎｎ博士であるといわれる。1950年代に彼は放線菌から赤色の抗生物質を単離し、rhodomycinと名付けた。

次は、1964年イタリアの製薬会社につとめるＤｉ　Ｍａｒｃｏらによって開発され、1970年に抗白血病治療薬として承認されたdaunomycin(一般名：daunorubicin)である。

実は、ほぼ同時期にフランスの製薬会社においても開発・特許出願されていたrubidomycinなる薬剤と同一であることが判明し、特許紛争に発展したと言われる。

一般名のdaunorubicinの由来＝daunomycin + rubidomycin　と言われており、以降アントラサイクリン系抗生物質の一般名には「-rubicin」をつけることになった。

その後、Falmitaliaは、daunomycin産生金の処理過程で生じる物質に着目し、白血病だけでなく幅広く各種固形がんに効果を有するAdriamycin(一般名：doxorubicin)を開発した。


daunomycin(一般名：daunorubicin)とAdriamycin(一般名：doxorubicin=Hydoroxydaunorubicin)の違いは？

その名前が示す通り、14位の水酸基の有無だけなのである。

しかし、その薬効には大きな違いがあり、Adriamycinは各種の固形がんに承認された。

その後もアントラサイクリン系抗生物質の開発が相次ぐが、わが国では当時MMCやbleomycinといった薬剤のみであった。

Falmitaliaが、daunomycin関連物質の誘導体であるepirubicinやidarubicinを開発する前の話である。

【 染色体の核型によるAML層別化 】

Grimwade D先生らのグループが1998年にBloodに発表した有名な論文より

筆者らはAMLをG-bandingで得られた核型（Karyotype）で3つのグループに層別化した。

■　Favorable：CR率＝91%で、5y OS＝　　65%

■　Intermediate：CR率＝86%で、5y OS＝　　41%

■　Adverse：CR率＝63%で、5y OS＝　　14%

AMLと言っても持っている染色体のタイプで5年後の生存率が全く違うことに注意!!


（注意）正常核型でも遺伝子異常が検出されることはあり。

■　NPM＝　予後良好因子

■　FLT3/ITD＝　予後不良因子

【 フィラデルフィア染色体の発見 】

「CMLの発症は、フィラデルフィア染色体という名の9番と22番染色体が相互転座した異常染色体により起こる造血細胞内のチロシンキナーゼの恒常的活性化が原因である。」というのは基本事項。





フィラデルフィア染色体はペンシルベニア大学 医学大学院ののピーター・ノーウェルとフォックス・チェイス・癌センターのデイビット・ハンガーフォードによって、1960年に発見された。2人は様々な白血病患者の染色体に注目し、ある10人のCML患者の内9人で22番染色体が健常者のものより短いことを発見しSienceに報告した。

Nowell P, Hungerford D.
"A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia."
Science 1960;132:1497.




染色体の名前は両機関があるフィラデルフィアから名付けられた。




その後、染色体を分染することが可能となり、1973年シカゴ大学のJanet Davison Rowley (1925年4月5日生) により、相互転座によるメカニズムが同定された。

Rowley JD
“Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining”.
Nature 1973;243:290–293.



Janetはあまり知られていないかもしれないが、AMLにおけるt(8;21)転座を同定した人でもある。



これらの発見は、特定の遺伝学的なイベントにより腫瘍が発生するということを示した画期的な発見であり、これにInspireされたDr. Brian Drukerが選択的TKIであるImatinibの臨床試験を1998年より開始することになる。




ちなみにImatinibはFDA史上、最短の72日間で承認という記録を持つ薬剤でもある。

【 あと1ヶ月 】

3月に入り少しずつ暖かくなってきました。

とはいえ、先日とんでもない暴風雨の日がありましたが…。

4月には串本を離れ、大阪に帰るのですが、最近少しずつさみしさがこみ上げてくるようになってきました。妻や子供にも地域のサークルを通じて沢山の友達が増え、後ろ髪を引かれるのだと思います。天気の良い休日には、家族で近くの海岸線をドライブするのですが、神戸に向かう湾岸線から見える海と違い、エメラルドグリーンの海でとても癒されます。

仕事漬けになるこれまでの生活に比べ、こちらでは本当にゆっくりと時間が過ぎていき、家族の顔をしっかりと見て会話することができる…。

きっと主弥が幸せなのは、家族が楽しいのは、長生きが出来るのは、ここでの生活なのだろうと思います。

こちらに来る前は大学で血液疾患ばかりをみてきたせいか、地域の医療を担うということを真剣に考えたことはなかったように思います。しかし外来で何を聞いても分かってもらえないDMの漁師さんや、さみしいから病院にくるおばあちゃん、仕事がうまくいかず沢山の眠剤を飲んで運ばれてくる若者、アルコールをしこたま飲んだ後に馬坂を自転車で走行し工事現場に突っ込むタクシー運転手…、などなど「これは僕の仕事なのか？」「今まで勉強してきたことはなんだったんだ？」と思ったこともありました。

しかしそういった人達（患者さん？）とも真剣に向き合うようにすると少しずつ相手の表情が見えてきて考えていることや思っていることを聞けるようになります。そしてコミュニケーションが満足に取れると自然と「ありがとうございました」という言葉をもらえる。

こちらに来て働いている先生の中にはもともと大学でばりばりと仕事をしていた先生もいます。そんな先生もきっとこういう経験を積み重ねていって、土地の人が好きになり、海が好きになり、空が好きになり、地魚料理が好きになり、宴会が好きになり、ここで暮らそうと思ったんでしょう。


でも、ここでずっと暮らすということになると白血病を治すという生きがいが減ってしまうので、やはり今の僕には難しい選択です。それは患者さんに「もっといてよぉ…」と涙ながらに訴えてもらっても難しいことなんです。


この町やこの病院が好きになったからこそ、ここで得た経験をしっかりと自分のものにして頑張ろうと思います。でも、もし、戻ってくることがあったらまたこの病院で働きたいものです。


追伸：2月から行き残したところやもう一度行ってみたいところをまわっています。


「古座川」

「うなぎ　古座川」

「熊野本宮大社（初詣）」

【 リンパ節腫脹について 】

今日は当直です。非常に静かな夜になる気がしています…。（希望的観測）

さて人の体内にはおおよそ600個のリンパ節がありますが、リンパ節は実に様々な原因で「腫れる」ことが知られています。血液内科にもリンパ節が腫れて困るという患者さんがいらしゃいます。


まずは覚え方ですが、小生は英語の頭文字をとって「CHICAGO（シカゴ）」で覚えています。

C：Cancers　血液腫瘍、がんリンパ節転移

H：Hypersensitivity syndrome　血清病、薬剤性、塵肺、ワクチン接種後、移植片対宿主病

I：Infection　ウィルス（EB,CMV,HBV,Adeno,HSV,VZV,HIV,HTLV-1）
　　　　　　　細菌　（ブドウ球菌、連鎖球菌、猫ひっかき、結核、MAC、梅毒）
　　　　　　　その他　（クラミジア、リケッチア、トキソプラズマ、ヒストプラズマフィラリア）

C：Cnnective tissue disease　RA、SLE、PM/DM、MCTD、SSj

A：Atypical lymphoproriferative disorders　ウェゲナー肉芽腫、キャッスルマン病

G：Granulomatous leisions　結核、クリプトコッカス、珪肺、ベリリウム肺

O：Other unusual causes　菊池病、木村氏病、川崎病、内分泌疾患（Addison病、橋本病）


ということで必然的に鑑別のために行われる検査も決まってきます。



血液生化学検査：CBC、LDH、CRP、血清Ca、リゾチーム
感染症抗原抗体価：EBV（VCAIgM、EAIgM、EBNA）、CMVIgM、HTLV-1、HIV、HBV、Adeno
微生物検査：一般細菌培養、抗酸菌培養、クォンティフェロン、クラミジア抗原など
血清ホルモン：TSH、fT3、fT4、ACTH、コルチゾール
各種腫瘍マーカー：CEA、CA19-9、SCC、NSE、sIL-2Rなど
細胞診：喀痰、尿など
画像検査：CT（病変部か全身）、US
内視鏡：上部、下部消化管


多くの症例でこれらの検査を行う間の1~3週間程度の時間的余裕があるのですが、一部の血液疾患はそれを許してくれず外科系の先生に何度か頭を下げて「緊急リンパ節生検」をお願いすることがあります。



3週間以上リンパ節が腫れている場合は、血液内科を受診することも考えてみては…。



追伸：主弥ちゃんは11ヶ月になり、どうにも手が付けられなくなってきました…。（汗）

【 Ponatinib(AP24534) 】

CML治療における現在の最大の問題点は、TKIに対する薬剤耐性である。

薬剤耐性は様々な機序によって生じることが知られている。

最も克服しがたい耐性は、ABLキナーゼ領域における遺伝子変異であり、中でもT315Iが有名だ。

現在世界中の研究者がT315Iの克服というテーマと闘っている。

昨年の12月4日から7日にオーランドで開催された米国血液学会(ASH)で、

MD Anderson がんセンターのCortes先生によってある薬剤のフェーズ1の成績が報告された。

その薬剤こそ、新規TKI「Ponatinib」である。



ざっとフェーズ1の結果を見てみる。
・慢性期CMLでは、HCR＝36/38人、CyCR＝25/38人、MolCR＝20/38人
・T315I変異陽性例では、HCR、CyCR＝9/9人、MolCR＝8/9人
・急性期CMLでは、HCR＝6/17人、CyCR=4/17人、MolCR＝2/17人
・T315I変異陽性例では、患者5人のうち1人だったが、CyCRまで到達した。

T315Iが克服される日も近いのか…？

【 Imatinib vs Imatinib+Ara-C vs Imatinib+Peg-IFNα-2a 】

あけましておめでとうございます。

今年も皆様にとって良い一年になりますように…。

主弥ちゃんは、10ヶ月を過ぎますます元気です。教科書どおりのつかまり立ちをしています。



今年初めてのテーマは、フランスのグループが報告した「CML治療」に関するNEJMの論文紹介です。

対象：未治療CML患者　636人

無作為試験：
①イマチニブ　400mg/日
②イマチニブ　400mg/日＋Ara-C　20mg/㎡
③イマチニブ　400mg/日＋Peg-IFNα-2a　90μg/週
④イマチニブ　600mg/日

評価項目：分子生物学的寛解（MolR）、細胞遺伝学的寛解（CyR）、TTF、OS、EFS、有害事象発現率


結果：
・12ヶ月で、CyRは4グループ間で有意差なし。
・イマチニブ　400mg群に比べて、同用量のイマチニブ＋ペグインターフェロンα-2a併用群で12カ月後の分子的寛解率が有意に高かった（14％対30％）。
・Ara-C併用群で消化器系イベントが多く、Peg-IFNa-2a併用群で皮疹と抑うつなどが多かった。


現在、いかにしてBCR-ABLコピー数を4Log以上に減少させるかが課題となっており、IFN-2a併用というのもひとつの方法となりうるかもしれませんね。


参考文献：Imatinib plus Peginterferon Alfa-2a in Chronic Myeloid Leukemia. Preudhomme C et al. NEJM 2010; 363:2511-2521

【 クリスマスイブ in Kushimoto 】

今日はクリスマスイブです。

救急当番が久しぶりにHitで日勤帯は大変忙しかったのですが、やはり主弥初めてのクリスマスイブということでパーティをすることになりました。（本人は分かっていませんが…）

今回のパーティの目玉は、最近新たな趣味になりそうな僕の手料理です。



僕の教科書にしている本です。フライパンを上手に使うと色々な料理ができますよ、って書いています。初心者向けの本で実にためになります。衝動買いしたのですが、妻もいい本だねと褒めてくれました。






「鮭のアンティーブ風」：鮭の甘みとトマトの酸味がスペシャルマッチです。鮭は皮目を下にして中火から弱火でじっくりと火を通します。







主婦にも大人気のキッチンアイテム「ルクエ」を使ったキッシュ？です。オーブンで焼くだけで、非常に簡単に調理できる割には美味しかったです。







「黒酢の煎り焼き酢豚」：中華です。薄切り肉を丸めると、やわらかくてジューシーに仕上がりました。







「芝エビのチリソース」：感激の出来栄えでした。厚かましいですが、下手なお店より美味しかったように思います。





今年のクリスマスイブは、後の2品を作り奥様が大変感激してくれました♪


ちなみに奥様はクリスマスケーキを作ってくれましたが、これは圧巻の出来でした。やはり慣れている人が作る料理は違います…。








来年はもっと上手になっているのでしょうか？

それとも忙しすぎてクリスマスなど出来ないのでしょうか？

うーん。悩ましい…。

【 世界水準の治療のために 】

白血病の治療に関わらず、日本国内と欧米では多くの疾患に対する治療アプローチにギャップが存在します。そのようなギャップを埋めるべく国内でも何とか世界に匹敵するレベルの標準治療開発を目指してJALSG（日本成人白血病研究グループ）などによる臨床試験が進められています。


しかし臨床試験は、白血病のように患者さんの数が10万人に数人レベルの疾患では十分な比較対象数を確保し解析を行うのに数年かかってしまうことも稀ではありません。標準治療の確立はたやすくないぞということになります。


そこで今まさに目の前にいらっしゃる患者さまの治療方針を立てる上で重要になるのは、これまでに行われた国内外の臨床試験の成績ということになります。



血液領域で世界的に最も信頼できる学術誌である「Blood」はそんな私たちに一つの答えを示してくれます。この雑誌は、米国血液学会（ASH）の学会誌であり、Publishされてから1年を経過するとFreeで閲覧することが出来るようになります。


勿論「Blood」が100%の真実を示している訳ではありませんが、とても重要な治療選択肢や示唆を提示してくれます。世の血液内科医達は、こういった雑誌を片手に日々の診療における世界水準を目指しています。


「Blood」のトップページは http://bloodjournal.hematologylibrary.org/ です。


ここからSearch for Articles の項をクリックし、サーチのページで項目を入力してください。Authorの欄に著者名を入力するだけでもかなりの絞込みができます。サーチボタンをクリックすれば、適合する論文のタイトルなどが表示されます。リンクのAbstract(要約)、Full Text(全文)などをクリックすれば閲覧することができます。



お時間のある時に世界水準の血液学を体験されてみてはいかがでしょうか？

【 授乳婦への与薬 】

・母乳栄養のお母さん達が病気になったらどうするのか？について考える。

・日本の添付文書では、母乳に移行する薬剤はその濃度、量に関係なくすべて授乳を避けるように指示されているため、添付文書に従うと授乳出来ない。しかし、母乳育児は新生児の様々な疾患の予防効果や、児の発達、母子のスキンシップでの利点が示唆されており、可能な範囲で支援することが望ましい。

・ほとんどの薬剤は新生児への移行はわずかであり、影響は軽微と考えられる。

・AAP(American Academy of Pediatrics : アメリカ小児学会)からガイドラインが出ているので、これを参考にしている。

「AAP policy Statement: The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 108: 776-789, 2001　リンク」（少し古い出典だが十分に役に立つ）